RESUMO
Abstract: Introduction: Survival of transplant patients and grafts depends largely on the use of immunosuppressive drugs. However, a balance remains to be established among immunosuppression, transplant rejection and cytomegalovirus (CMV) infection, which results in a high rate of morbidity and mortality. The aim of this study was to define a better strategy for monitoring transplanted patients based on the analysis of the blood concentration of sirolimus and tacrolimus and the burden of CMV. Methods: Fifty five post-transplant (kidney and liver) pediatric patients, nine treated with sirolimus and 46 treated with tacrolimus, were included. A total of 541 measurements were obtained. In each measurement the concentration of immunosuppressant in whole blood and CMV viral load in plasma and whole blood was quantified by real-time PCR. Pearson correlation coefficient (r) was estimated. Results: Values of r ≤ 0.0747 were found for the relationship between dose and concentration of immunosuppressant; r = 0.9406 for the relationship between viral load in whole blood and plasma, and r ≤ 0.4616 for the relationship between concentration of immunosuppressant and viral load. Conclusions: These data support that the doses of immunosuppressive drugs do not correlate with the levels of the same in whole blood. Therefore, systemic levels of immunosuppressant should be constantly monitored together with CMV load. Meanwhile, a high correlation between viral load measured in whole blood and plasma was found.
Resumen: Introducción: La supervivencia de pacientes trasplantados y de los injertos depende en gran medida del uso de fármacos inmunosupresores. Sin embargo, aún no se ha logrado establecer un balance entre la inmunosupresión, el rechazo al trasplante y la infección por citomegalovirus (CMV), lo cual deriva en una alta tasa de morbilidad y mortalidad. El objetivo de este trabajo fue definir una mejor estrategia de seguimiento de los pacientes trasplantados a partir del análisis de la concentración en sangre de sirolimus y tacrolimus y la carga de CMV. Métodos: Se incluyeron 55 pacientes pediátricos post-trasplante (riñón e hígado), nueve en tratamiento con sirolimus y 46 en tratamiento con tacrolimus. Se obtuvieron 541 mediciones en total. En cada medición se cuantificó la concentración de inmunosupresor en sangre total y la carga viral de CMV en plasma y sangre total mediante PCR en tiempo real. Se calculó el coeficiente de correlación de Pearson (r). Resultados: Se encontraron valores de r ≤ 0.0747 para la relación entre dosis y concentración del inmunosupresor; de r = 0.9406 para la relación de la carga viral entre suero y sangre total y de r ≤ 0.4616 para la relación entre concentración de inmunosupresor y carga viral. Conclusiones: Estos datos apoyan que la dosis de los fármacos inmunosupresores no correlaciona con los niveles de los mismos en sangre total. Por ello, deben ser constantemente monitoreados junto con la carga viral. Por su parte, se encontró alta correlación entre la carga viral medida en sangre total y plasma.
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Introducción. El tacrolimus se emplea como inmunosupresor en pacientes con trasplante renal. La monitorización farmacodinámica es una estrategia para conocer el efecto biológico real. El objetivo de este trabajo fue determinar la correlación entre la concentración de tacrolimus y la expresión génica de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) en pacientes con trasplante renal. Métodos. Se realizó un estudio transversal y experimental en niños con trasplante renal con tres meses de evolución. Se obtuvieron muestras de sangre para realizar la farmacocinética de tacrolimus y la expresión génica de TNF-α. Se llevó a cabo PCR en tiempo real para determinar la expresión del gen TNF-α y el gen de control interno 18S. Se determinó el genotipo de CYP3A5 mediante secuenciación directa. Resultados. Se estudiaron seis pacientes con una mediana de edad de 14.5 años. Se encontró una correlación negativa entre la concentración de tacrolimus por punto de farmacocinética y la media correspondiente de la expresión génica de TNF-α. Hubo tendencia a la disminución de TNF-α ante niveles altos de tacrolimus. Conclusiones. Existe una correlación negativa entre la concentración de tacrolimus y la expresión génica de TNF-α. La expresión de TNF-α no se modificó según el genotipo de CYP3A5.
Background. Tacrolimus is a widely used immunosuppressant in renal transplant patients. Drug monitoring is performed by measuring trough levels. Pharmacodynamic monitoring is used to evaluate the biological effect. The aim of the study was to determine the relationship between tacrolimus area-under concentration vs. time curve (AUC) and the gene expression of tumor necrosis factor alpha (TNF-α) in children with renal transplant. Methods. An experimental, cross-sectional study was performed in children with renal transplant at 3 months after transplant. An 8-h pharmacokinetic-pharmacodynamic profile was obtained. Gene expression of TNF-α and internal control of 18s rRNA was performed by real-time PCR. CYP3A5 genotype was obtained by direct sequencing. Results. Six patients were included with a median age of 14.5 years. A negative correlation was found between tacrolimus pharmacokinetics and TNF-α gene expression. There was a trend of low TNF-α with high tacrolimus blood levels. Conclusions. There is a negative correlation between tacrolimus concentration and TNF-α gene expression. TNF-α gene expression was not modified by CYP3A5 genotype.
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El tacrolimus es un fármaco inmunosupresor inhibidor de calcineurina utilizado principalmente para prevenir el rechazo de órganos sólidos. También se emplea como inmunosupresor de segunda línea en otras enfermedades de origen inmunológico entre las que destacan: síndrome nefrótico, lupus eritematoso sistémico, dermatitis atópica, vitíligo y psoriasis entre otras. En este artículo se revisa la farmacocinética, monitoreo terapéutico, efectos adversos y toxicidad del tacrolimus en pacientes pediátricos, haciendo énfasis en los padecimientos en los que ha demostrado utilidad.
Tacrolimus is a calcineurin inhibitor immunosuppressive agent used to prevent rejection in solid organ transplantation. It has also been used in several immunological diseases including nephrotic syndrome, systemic lupus eritematosus, atopic dermatitis, vitiligo and psoriasis. This article is a review of tacrolimus pharmacokinetics, therapeutic monitoring, adverse effects, toxicity and clinical use in children.